Lyphomák PDF Nyomtatás E-mail
2009. július 03. péntek, 08:50

Primer központi idegrendszeri lymphomák immunkompetens betegekben.

Deák Beáta dr.
Országos Onkológiai Intézet

Definíció:

A primer központi idegrendszeri lymphomák (PCNSL) olyan agresszív extranodalis lymphomák, melyeknél a diagnózis időpontjában a betegség kizárólag a központi idegrendszert (agy- ill. gerincvelőt, agyburkokat, szemet) érinti. Mivel az immunkompetens ill. immunkompromittált személyek központi idegrendszeri lymphomái alapvetően különböznek egymástól a klinikai kép, a lefolyás, a kezelés és főleg a prognózis tekintetében, külön betegségcsoportként való kezelésük indokolt. Így az immundeficiencia nélküli esetekre egyre inkábba NAPCL (non -AIDS- releated primary central nervous lymphoma) kifejezést használja az irodalom. (Utalván ezzel arra is, hogy a másik csoportban döntő többségen az AIDS okozta immunkárosodás szerepel etiológiai faktorként.)1,2,3,

Epidemiológia:

Előfordulásuk világszerte nő. Az immunkompromittáltak - azon belül is az AIDS-betegek körében a 80-as-90-es években az incidencia ugrásszerű növekedését lehetett tapasztalni, de több országban egyértelmű esetszám növekedés volt észlelhető az immunkompetens személyek között is. Statisztikai elemzések igazolták, hogy ezt a tendenciát nem magyarázzák az utóbbi években-évtizedekben jelentősen javuló diagnosztikai lehetőségeink, hanem valódi számbeli "ugrásról" van szó, melynek oka jelenleg még tisztázatlan. 1,4, 51,61,

Mindezek mellett az utóbbi időben stagnálásáról, sőt egy esetben az esetszám csökkenéséről adott hírt az irodalom, de ez utóbbi vizsgálat nem tett különbséget a fenti két csoport között. Így válik érthetővé az a megállapítás, hogy az AIDS relatív visszaszorulásával (a fejlett országokban, hármas kombináció melletti kezeléssel) az immunkompromittált agyi lymphomás betegek száma is csökken. 5

A betegség aránya az egyébként szintén egyre gyakrabban diagnosztizált non-Hodgkin lymphomák között is egyre növekszik.

A primer központi idegrendszeri lymphomák az összes agyi daganat kevesebb, mint 5 %-át alkotják, a non-Hodgkin lymphomák kb. 2-4 %-át, második malignitásként kb. 8 %-ban fordulnak elő. Szervtranszplantáción - csontvelő, tüdő, vese, máj, szív - átesett betegeknél 1-7%-ban, HIV-fertőzötteknél 2-6 %-ban , congenitalis immundefektusban szenvedőknél pedig kb. 4%-ban számolhatunk a primer központi idegrendszeri lymphoma fellépésével.6,7

Etiológia:

Mivel az agynak nincs nyirokkeringése, a betegség eredete, sőt keletkezésének helye ( extra- vagy intracerebralis?) ma is élénk vita tárgya. Felmerült a germinalis centrum eredet, az astroglia kóroki szerepe, számos kromoszóma-abnormalitást írtak le, de jelen tudásunk szerint jellemző molekulárgenetikai eltérést nem ismerünk. Rizikófaktorként felmerült a tonsillectomia ill. az orális contraceptivumok szerepe, ezek még további vizsgálatot igényelnek.

Az immunkompromittáltak központi idegrendszeri lymphomájánál az EBV kóroki szerepe bizonyított, nem úgy a nem-immundeficiensek körében, ahol máig sincs magyarázat a kiváltó okra. Rendre felmerült a humán herpesvirus- 8 ( HHV-8) etiológiai szerepe, amit egy közelmúltban lezárult tanulmány nem tudott igazolni.

Mintegy ¾-ük B-sejtes, kifejezett malignitású subtípust képvisel. 8,9,10,11,12,13,1,415,16,

Főbb klinikai jellemzők:

Generalizált agyi betegségnek tekintendő, a perivascularis rések mellett terjed, 20-50%-ban multifokálisak, üvegtesti érintettség az irodalmi adatok szerint mintegy 20%-ban található. 59

Az agresszív nodalis lymphomákhoz képest csekély a generalizálódási hajlamuk -kb. 4-6%, viszont több, mint 90%-uk recidivál. Kifejezetten kedvezőtlen prognózisú kórképről van szó, a kezelés nélküli átlagos túlélés 1,5- 3,3 hónap.

A kor (60 év alatt ill. felett) és az általános állapot (WHO 0-2 versus 3-4) számítanak a legfontosabb független prognosztikai tényezőnek. További kedvezőtlen prognosztikai faktor az egyidejűleg fennálló több neurológiai abnormalitás ("multiple dysfunction"), a meningealis érintettség, kóros liquorlelet (lymphomasejtek vagy emelkedett fehérje), a féltekék állományán kívül elhelyezkedő daganat, B-tünetek (lsd. alább), emelkedett LDH-érték.17,18,19,20,52,

A betegek többnyire az idősebb korosztályhoz tartoznak, átlagos életkoruk 55 év az immunkompetens, 40 év (más adatok szerint 30) az immunkompromittált csoportban. 17,18, 19, 21,22,53

A klinikai tünetek szerteágazóak: szinte bármilyen neurológiai tünetet okozhatnak. (fejfájás, hányinger-hányás, paresis-plegia, különböző góctünetek, hirtelen fellépő látásromlás, mentalis zavarok, személyiségváltozás, szteroidrefrakter uveitis stb.)

Általános tünetek (ún. B-szimptómák: fogyás, láz, éjszakai izzadás, bőrviszketés) ill. kóros laborértékek (LDH-, béta-2 mikroglobulin-szint emelkedés) előfordulása ritka, nem jellemző. A liquorban mindössze 10-30%-ban észlelhető eltérés! (emelkedett fehérje-, sejtszám, kóros lymphoid sejtek- morfológia ill. sejtfelszíni marker alapján)2

Diagnózis:

CT ill. ma már inkább az MRI-vizsgálat szükséges. Jellemző elváltozás a periventricularisan, ill. a mély törzsdúci magvak területén elhelyezkedő, kontrasztanyagot halmozó térfoglaló folyamat, körülötte ödemával. Szteroid adása után - amit a tüneteket okozó agyödema kezelésében szükségképpen alkalmaznak- a képalkotó számára a daganat érzékelhetetlenné válik, "eltűnhet" (ún. szellem-tumor, ghost-tomour), ami a diagnosztikát tovább nehezíti. 23,24,25,26,52

A szövettani mintavétel -lehetőség szerint sürgősséggel !-.sztereotaxiás biopsziával történjék a craniotomia helyett; a daganat biológiai természete, agresszív viselkedése miatt a kiterjesztett sebészeti beavatkozás nem lehet semmiképpen kuratív. A tumorban gyakran kiterjedt necrosisok találhatók, amik a hisztológiai szubtipizálást ugyan jelentősen nehezíthetik, de a nodális lymphomáktól eltérően itt a szövettani altípus nem befolyásolja alapvetően a kezelést .

Kivételes esetben, ha a daganat elhelyezkedése a sebészi beavatkozást túl kockázatossá tenné, a képalkotó eljárások és a klinikum a tumort igazolják valamint liquorban daganatsejtek találhatók, a flow-cytometriával kiegészített cytológiai vizsgálat is elfogadható a definitív szövettan helyett.

Kivizsgálás:

A haematológiai malignitásoknál szükséges kivizsgálás ebben az esetben is alapvető jelentőségű (Eldöntendő, hogy szisztémás lymphoma agyi manifesztációjáról vagy "csak" a központi idegrendszert érintő betegségről van-e szó.)

A staging keretében elvégzendő: koponya -és lehetőség szerint gerincvelői- MRI, nyaki-mellkasi-hasi CT-k, csontvelő-biopszia, laboratóriumi, neurológiai és részletes szemészeti vizgálat, lumbálpunctio.

Fenti vizsgálatokat a beteg állapotától függően, relatív sürgősséggel kívánatos elvégezni. (pár nap, legfeljebb egy hét leforgása alatt). Ha a beteg állapota a kezelés sürgős elkezdését igényli, egyes vizsgálatok későbbre halaszthatók. (pl. csontvelővétel)

Kezelés:

Mind a mai napig több a kérdés, mint a határozott válasz. A sebészi beavatkozás csupán diagnosztikus értékű.

A daganat sugárérzékeny természetét felismerve évekig a radioterápia volt az első választandó kezelési mód.28,29 Teljes agyi besugárzást (30-60 Gy), majd a tumorágyra leadott intenzív dózist (ún."boost", 20 Gy) alkalmaztak. Az eredmények kiértékelésénél egyértelműen bebizonyosodott, hogy a boost ill. a sugárdózis emelése nem javítja a terápiás eredményt, növeli viszont a késői neurotoxicitást. A rövid remissziós időtartam (sugárkezelés után 1 éven belül kb. 90%-os recidiva), ill. a már említett neurotoxicitás (elsősorban a súlyos dementiákat okozó leukoecephalopathia kialakulása) miatt fordult a figyelem a kemoterápia felé. A gyógyszeres -ill. sugárkezelés kombinációja jelentősen javította az átlagos túlélést, de a késői neurotoxicitás még mindig jelentős maradt. A klinikai adatok azt is igazolták, kevesebb mellékhatással lehet számolni, ha a kemoterápia megelőzi a besugárzást.

Sugárkezelés:

A sugárkezelés helye jelenleg is vitatott, rutinszerűen nem tekinthető többé elsődleges kezelési módnak, csupán meghatározott esetekben, pl. a kemoterápia valamely okból való kontraindikációja esetén. Nem igazolt evidence-based módszerekkel az sem, hogy sürgősség esetén előnyben részesítendő a besugárzás.

A korszerű sugárterápiás szemlélet ma a mező szűkítésére ill. a leadott sugárdózis csökkentésére

(20 Gy dózis körüli teljes agyi irradiatio/WBRT/) irányul, a gerincvelői besugárzást kizárólag a neuroaxis MRI-vel igazolt manifesztációja esetén javasolják. ( Pozitív lumbalis liquor cytológia nem elégséges kritérium !)

Klinikai tanulmányok vannak folyamatban annak igazolására, hogy a kemoterápia hatására kialakult komplett vagy ún. bizonytalan komplett remisszióban a besugárzás valóban elhagyható-e, mint ezt az előzetes eredmények sugallják. (Megjegyzendő, hogy az akut leukaemiáknál is igen nagy mértékben csökkent az ún. preventív koponyairradiatiok száma, főképp a fiatalkori besugárzát követő kognitív zavarok miatt. Egyre több protokoll tartja elegendő preventionak a klinikai tapasztalat alapján a vér-agy gáton átjutó szerekkel adott nagy dózisú kemoterápiát). 63,64,65, 66, 67, 68

Az immunkompromittáltak CNS-lymphomájának kezelésében viszont továbbra is a radioterápia az elsődleges, bár a kombinált antiviralis terápia mellett nem kizárólagos.

Mindezek alapján elmondható, hogy a PCNSL sugárkezeléséről alkotott ismereteinket és főleg gyakorlatunkat újra át kell gondolni, az agyi-gerincvelői irradiatiot minden egyes beteg esetében interdisciplinalis konzultációnak kell megelőznie.

Kemoterápia:

A PCNSL gyógyszeres terápiájában számos szert és ezek kombinációit használva egyértelmű megállapítást nyert, hogy a nodalis lymphomák "arany standardja", a CHOP itt nem javítja a túlélést, a szisztémás mellékhatásoktól viszont nem menekül meg a beteg. 30,31,32, 33, 34, 35

A fenti érvelésből következik, hogy a sok centrumban alkalmazott MACOP�B kezelés (CHOP-alap, nagy dózisú MTX-tal) sem szerencsés.

A vér-agy gáton átjutó gyógyszerek kombinációjából az elmúlt években különböző vizsgálók számos protokollt dolgoztak ki,  a legtöbb esetben ún. kombinált kezelési séma (kemo+radioterápia) formájában. A gyógyszerek skálája a methotrexat monoterápiától egészen a nagydózisú kombinált kezelési sémáig terjed, e terápiás sémák némelyike kifejezetten agresszívnak nevezhető. 36,37,38,39,40 ,54,56,58,62

A fenti kezelési módok egymással ugyan nagyon bajosan vethetők össze (kis betegszám, különböző életkor, eltérő fajtájú és dózisú gyógyszerek, más mellékhatás-profil, stb), de az megállapítható, hogy érdemi különbség az eredményekben nem volt. Az ígéretes terápiás sémákban viszont közös az, hogy azok mindegyike tartalmazta a methotrexatot közepes vagy nagy dózisban. 42,43

A kapott eredményeket analizálva az mondható el, hogy a 3 - 3,5 gramm/m2 körüli dózisú MTX elegendőnek tűnik, a dózis további növelésétől nem várható jobb eredmény. Ilyenképpen a többi szer szerepe nagyon is kérdéses. További fontos megválaszolandó kérdés, hogy szükségesek-e ezen gyógyszerek egyáltalán, ha igen mikor ? Egyidejűleg? MTX után? 60,69,70

Mivel a betegség növekvő incidencicája ellenére is elég ritka, csakis kellő számú, egységes elvek alapján kezelt beteg adatainak elemzése alapján lehet a fenti dilemmát a betegek javára eldönteni.

Ígéretes eredményeket közöltek az agyi lymphomák kezelésében az ún. intraarteriális kezeléssel. Elve, hogy általános anaethesiában a beteg a. carotisát vagy vertebralisát kanülálva, makromolekuláris infúzió (általában mannit) adásával a vér-agy gát átmeneti functionalis dysruptioja érhető el. Így azok, a nodalis lymphomák kezelésében eredménnyel használt gyógyszerek is bejuttathatók a központi idegrendszerbe, amelyek az iv. adással nem érnének el a liquorűrben vagy az agyállományon belül terápiás koncentrációt.

Komoly hátránya a módszernek invazív volta és a hagyományos kemoterápiával szembeni tetemes többletköltsége. A kis betegszám és nyilván a szűk körben való elérhetőség miatt nagyon kis betegszámról  (3-53 fő) közöltek adatokat, így a módszer nehezen vethető össze az iv. adott MTX alapú kemoterápiával. További súlyos aggály, hogy szabad-e  - bármily kis koncentrációban is - az ismerten igen neurotoxicus vinca-alkaloidákat direkt módon a központi idegrendszerbe juttatni. 43, 44 ,69,71

A nyitott kérdések ellenére a módszer további tanulmányozást érdemel, különös tekintettel a PCNSL rossz prognózisára.

Az intrathecalis kezelés szerepe különösen élénk vita tárgya.57

Míg pár évvel ezelőtt a terápia - sőt, a prevenció - elmaradhatatlan része volt, e tekintetben is egyre inkább változik a szakma véleménye. A beavatkozás invazív, a beteg számára megterhelő és az intrathecalis ( it.) adott szer a neurotoxicitás rizikóját fokozza. (A nyugat-európai ill. tengerentúli klinikai gyakorlatban szinte kizárólag műtéti körülmények között beültetett, agykamrába vezetett subcután kanülön / ún.Ommaya-reservoir/ keresztül folyik a kezelés. Így bizonyítottan nagyobb gyógyszer-koncentráció érhető el az agyban, mintha lumbálpuctioval juttatjuk be a szert, a beavatkozás viszont igen drága és az infekcióveszély fokozott.) Az it. kezelés a jelen álláspont szerint csak leptomeningealis manifesztáció eseteiben javasolható. A liquortérbe direkt módon irányuló medikáció összetételét és gyakoriságát illetően az irodalom szintén nem egységes. Magunk kombinált kezelést alkalmazunk: egy szúrás kapcsán beadott 15 mg methotrexat, 40 mg cytosin-arabinosid és 5 mg dexamethason formájában (bár nem bizonyított ennek előnye az egyszeri 12 mg-os MTX-tal szemben). Liquorérintettség (poz.cytológia) esetén a cytológiai lelet negatívvá válásáig, lehetőség szerint heti 2 alkalommal ismételjük a lumbálpunctiot..

Az onkológiai gyakorlatban évről-évre több daganatos beteg kezelhető sikerrel - hacsak átmeneti sikerrel is. A kezelésben egyre inkább előtérbe kerül a betegek életminősége, nagyobb figyelem irányul a kezelés hosszú távú mellékhatásaira. Adott betegségcsoportban ez különösen súlyos probléma, lévén a betegek nagyobb része 60 év feletti. Az ő esetükben a kedvezőtlen mellékhatások halmozódásával kell számolnunk, a klinikai tapasztalat alapján külön betegségcsoportként való kezelésük indokolt.

A terápiarezisztens betegség vagy az elsődleges kezelés után fellépő relapsus további, máig megválaszolatlan dilemmákat vet fel . A terápiás próbálkozások széles skálájából a kiegészítő irradiatio, addig nem alkalmazott, vér-agy gáton átjutó szerek adása, a palliativ it. kezelés ill. a kemoszenzitív esetekben a haemopoietikus őssejt-átültetés emelendő ki. 45, 46, 48,55

Mellékhatások, kezelési komplikációk:

A primer központi idegrendszeri lymphomák terápiája kapcsán számos, a beteg későbbi életvitelét nehezítő mellékhatással találkozunk.49,50 Ezek riasztó volta mindig előttünk kell, hogy lebegjen a kezelés megtervezésekor és mindent meg kell tennünk a lehetséges elkerülésükért.

Közülük elsőként a sugár- ill. a kombinált kemo-radioterápiát követő, esetenként teljes leépüléshez vezető dementiát ill. a gyakran járásképtelenséghez vezető koordinációs zavart kell megemlítenünk, ami a 60 év feletti beteget veszélyezteti elsősorban, de a kognitív funkciók romlása a fiatalabb korosztálynál is bizonyított tény. Aszeptikus meningitist gyakran látni ismételt intrathecalis kezelés következtében, a methotrexat adása után a vese-és máj- csontvelőkárosodás, és a mucositis fellépte minden óvintézkedés ellenére nem ritkán észlelhető szövődmény.

A kemoterápia indukálta második malignitás feltehetően a lényegesen rövidebb túlélési idő ( és talán az e betegcsoportban eddig kevesebbet alkalmazott antracyclin -és alkilálószerek) miatt kisebb arányú, mint a szisztémás lymphomáknál.

Külön kiemelendő a methotrexat alkalmazásának gyakorlata. A gyógyszert csak vérszint-ellenőrzés mellett, iv. hidrálással és alkalizálással szabad adni, hatása 12-24 óra múlva felfüggsztendő ("leucovorin- rescue"). Fentiek miatt csak speciális, erre felkészült osztályokon használható biztonsággal.

Összefoglalva :

1,a PCNSL rossz prognózis, agresszív betegség.

2, Prognózisát az elsődleges sugárkezelés rontja.

3, Primer kemoterápia ajánlott, melynek a középdózisú methotrexat az alapja, amely csak kivételesen, megalapozott esetben mellőzhető.

4, "Evidence-based" protokoll az immunkompetens személyek primer központi idegrendszeri lymphomájára nem adható.

5, A fennmaradó kérdések (Sugárkezelés szerepe? Intrathecalis kezelés? Vér-agy -gát nyitás?) csak randomizált prospektív klinikai vizsgálatok keretében válaszolhatók meg.

6, Egységes elvek szerinti kezelés ajánlott, centrumokban.

7, Külön protokollokat kell kidolgozni az idős és fiatalabb betegek részére.

8, Az életminőség, a késői mellékhatások elkerülése fontos szempont mindvégig,a terápia alatt.

Irodalom:

1, Corn W.B. , Marcus S. : Will primary central nervous system lymphoma be the most frequent brain tumor diagnosed int the year 2000? Cancer, 1997, 79:2409-2413

2, Yoshida.S- Morii.K: Characteristic features of malignant lymphoma with central nervous system involment. Surg. Neur. , 2000, 53:2163-7

3, Bataille B. et al :Primary intracerebral malignant lymphoma : report of 248 cases.
J. Neurosurg, 2000 Feb, 92:2, 261-6

4, Hao D- Di Francesco L.M.:Is primary CNS lymphoma really becoming more common? A population- based study of incidence, clinicopathological features and outcomes in Alberta from 1975 to 1996.
Ann Oncol, 1999 Jan, 10:1, 65-70

5, Kadan-Lottick N.S., :Decreasing incidence rates of primary central nervous system lymphoma,
Cancer, 2002, 85: 193-201

6, Schabet M: Epidemiology of primary CNS lymphoma. J Neurooncol, 1999 Jul, 43:3, 199-201

7, Herrlinger U: Primary CNS lymphoma : findings outside the brain.
J Neurooncol, 1999 Jul, 43:3, 227-30

8, Paulus W :Classification, pathogenesis and molecular pathology of primary CNS lymphomas
J Neurooncol, 1999 Jul, 43:3, 203-8

9, Larocca L.M. et al.:The molecular and phenotypic profile of primary central nervuos sytem
lymphoma identifies distinct categories of the disease and is consistent with histogenetic derivation from germinal center-related B cells. Blood, 1998. Aug, 92:3, 1011-9

10, Krogh Jensen M- Johansen P- Damore F: Primary central nervous system lymphomas is immuncompetent individuals: histology, Epstein-Barr virus genome, Ki-67 prolioferation index, p-53 and bcl-2 gene expression. Leuk Lymphoma, 1998 Jun, 30:1-2, 131-42

11, Saini M- Bellinzona M: A new xenograaft model of primary central nervous system lymphoma
J Neurooncol, 1999 Jul, 43:2, 153-60

12, Thompsett A.R., Ellison D.W.:V(H) gene sequences from primary central nervous system lymphomas indicate derivation from highly mutated germinal center B cells with ongoing mutational activity. Blood, 1999. Sep, 94:5, 1738-46

13, Weber T et al: Characteristic chromosomal imbalances in primary central nervous system lymphomas of the diffuse large B-cell type. Brain Pathol, 2000. Jan, 10:1, 73-84

14, Shen D.F.- Zhuang Z : Utility of microdissection and polymerase chain reaction for the detection of immunglobulin gene rearrangement and translocation in primary intraocular lymphoma Ophtalmology, 1998 Sep, 105:9, 1664-9

15, Harada et al: Telomerase activity in central nervous system malignant lymphopma. Cancer, 1999 Sep, 86:6, 1050-5

16, Schiff D et al: Risk factors for primary central nervous system lymphoma: a case-control study
Cancer, 1998 Mar 82:5, 975-82

17, Fine H.A.- Mayer R.J.: Primary central nervous system lymphoma.
Ann Intern Med , 1993 :119, 1093-1104

18, Maher E.A.- Fine H.A. : Primary CNS lymphoma, Semin. Oncol, 1999 Jun, 26:3: 346-56

19, Pollack I.F. et al: Prognostic factors in the diagnosis and treatment of primary central nervous system lymphoma.
Cancer, 1989, 63:5, 939-47

20, Hayabuchi N et al: Primary central nervous system lymphoma in Japan : a nationwide survey.
Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1999 May, 44:2, 265-72

21, Herrlinger U et al: Primary central nervous system lymphoma: from clinical presentation to diagnosis.
J Neurooncol, 1999 Jul, 43:3, 219-26

22, Pramstaller P.P. Primary central nervous system lymphoma presenting with a parkinsonian syndrome of pure akinesia. J Neurol , 1999 Oct, 246:10, 934-8

23, Jenkins C.N. :Characterization of primary intracranial lymphoma by computed tomography: an analysis and a review of the literature with particular reference to calcification haemorrhage and cyst formation, Clin Radiol, 1998. Jun, 53:6, 428-34

24, Heckmann et al: "Ghost and mimicry tumor" - primary CNS lymphoma,
Nervenarzt, 2000, 71:4, 305-10

25, Bakhsi R et al: Lymphomatosis cerebri presenting as a rapidly progressive dementia: clinical, neuroimaging and pathologic findings. Dement Geriatr Cogn Disord, 1999. Mar, 10:2, 152-7

26, Adamek D et al: Primary malignant lymphoma of brain. A review of four cases diagnosed by means of CT-guided stereotactic biopsy. Folia Neuropathol, 1999, 37:1, 27-33

27, Corry J. et al: : Primary central nervous system lymphoma: age and performance status are more important than treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998 Jun, 41:3, 615-20

28, Nelson D.F.: Radiotherapy in the treatment of primary central nervous system lymphoma. ,
J Neurooncol, 1999 Jul, 43:3, 241-7

29, Corn B.W. et al: Strong correlation between imaging response and survival among patients with primary central nervous system lymphoma: a secondary analysis of RTOG studies 83-15 and 88-06.
Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000 00, 47:2, 299-303

30, Korfel A, Thiel E.: Successful treatment of non-Hodgkin�s lymphoma of the central nervous system with BMPD chemotherapy followed by radiotherapy. Leuk Lymphoma, 1998 Aug, 30:5-6, 609-17

31, Pels H. et al Primary central nervous system lymphoma: a clinicopathological study of 28 cases.
Haematol Oncol, 2000 Mar, 18:1, 21-32

32, OBrien P et al: Phase II multicenter study of brief single-agent methotrexate followed by irradiation in primary CNS lymphoma. J Clin Oncol, 2000 02, 18:3, 519-26

33, Abrey L.E, DeAngelis L.M., Yahalom J: Long-term survival in primary CNS lymphoma.
J Clin Oncol, 1998 Mar, 16:3, 859-63

34, DeAngelis L.M.:Primary CNS lymphoma: treatment with combined chemotherapy and radiotherapy.
J. Neurooncol, 1999 Jul, 43:3, 249-57

35, Blay J.Y. et al: Primary cerebral lymphomas: unsolved issues regarding first -line treatment, follow-up, late neurological toxicity and treatment of relapses. Ann Oncol, 2000 01, 11 Suppl 1, 39-44

36, Boiardi A. at all: Chemotherapy is effective as early treatment for primary central nervous system lymphoma. J Neurol, 1999 Jan, 246:1, 31-7

37, McAllister L.D. Cognitive outcomes and long-term follow-up results after enhanced chemotherapy delivery for primary central nervous system lymphoma. Neurosurgery, 2000 01, 46:1, 51-60, discussioin 60-1

38, Nasir S: Update on the management of primary CNS lymphoma. Oncology (Huntingt) 2000 Feb, 14:2, 228-34, discussion237-42, 44

39, Abrey L.E. Yahalom J, DeAngelis L.M.: Treatment for primary CNS lymphoma: the next step.
J Clin Oncol, 2000, 18:17, 3144-3150

40, Sandor V et al: Phase II trial of chemotherapy alone for primary CNS and intraocular lymphoma.
J Clin Oncol 1998 Sep, 16:9, 3000-6

41, Guha Thakurta N et al Intravenous methotrexat as initial treatment for primary central nervous system lymphoma: response to therapy and quality of life of patients. J Neurooncol, 1999 Jul, 43:3, 256-68

42, Zylber- Katz E et al: Pharmacokinetics of methotrexate in cerebrospinal fliud and serum after osmotic blood -brain barrier disruption in patients with brain lymphoma. Clin Pharmacol Ther, 2000 06, 67:6, 631-41

43, Siegal T.: In vivo assessment of the window of barrier opening after osmotic blood-brain barrier disruption in humans. J Neurosurg, 2000 04, 599-605

44, Doolittle N.D et al.: Safety and efficacy of a multicenter study using intraarterial chemotherapy in conjunction with osmotic opening of the blood-brain barrier for the treatment of patients with malignant brain tumors. Cancer, 2000 Feb, 637-47

45, ONeill B.P et al: Prevention of recurrence and prolonged survival in primary central nervous system lymphoma (PCNSL) patients treated with adjuvant high-dose methylprednisolone.
Med Oncol, 1999 Sep, 16:3, 211-5

46, Saussain C et al: Results of intensive chemotherapy followed by haemopoietic stem-cell rescue in 22 patients wit refractory or recurrent primary CNS lymphoma or intraocular lymphoma.
J Clin Oncol, 2000, 19:3, 742-49

47, Chamberlain M.C et al: Recurrent primary central nervous system lymphoma complicated by lymphomatous meningitis. Oncol Rep, 1998 Mar, 5:2, 521-5

48, Reni M, Ferreri A.J., Villa E: Second-line treatment for primary central nervous system lymphoma. 
B J Cancer, 1999 Feb, 79:3-4, 530-4

49, Chamberlain M.C. et al:Complications associated with intraventricular chemotherapy in patients with leptomeningeal metastases. J Neurosurg 1997 Nov, 87, 694-699,

50, Massenkeil G. et al Transient tetraparesis after intrathecal and high-dose systemic methotrexate.
Ann Hematol, 1998 Nov, 77:5, 239-42

51, Olson et al: The continuing increassse in the incidence of primary central nervous system non-Hodgkin lymphoma. Cancer, 2002.Oct, 1:95(7): 1504.10

52, Coulon A et al Radiographic findings in 37 cases of primary CNS lymphoma in immuncompetent patients..Eur. Radiol , 2002. Feb, 12(2):329-40

53, Goldkuhl C. et al: Age-adjusted chemotherapy for primary central-nervous system lymphoma�a pilot study. Acta Oncol. 2002, 41(1):29-35

54, Herrlinger et al: German Cancer Society Neuro-Oncology Working Group NOA-03 multicenter trial of single-agent high-dose methotrexate for primary central nervous system lymphoma.
Ann. Neurol 2002Feb 51(2):247-52

55, Pels H et al: Intraventricular and intravenous treatment of a patient with refractory primary CNS lymphoma using rituximab. J Neurooncol 2002 Sep, 59(3):213-6

56, Calderoni A , Aebi S: Combination chemotherapy with high-dose methotrexate and cytarabine with or without brain irradiation for primary central nervous system lymphomas.
J Neurooncol 2002 Sep, 59(3):227-30,

57, Khan RB et al: Is intrathecal methorexate necessary in the treatment of primary CNS lymphoma?
Bessell J Neurooncol 2002 Sep, 58(2):175-8

58, Singhal D et al: Multi-modality therapy leads to longer survival in primary central nervous system lymphoma patients. Can J Neurol Sci 2002 May, 29(2):147-53

59, Ferreri et al: Relevance of intraocular involvement in the management of primary central nervous system lymphomas. Ann Oncol 2002 Apr, 13(4):531-8

60, Kellie SJ et al: Cerebrospinal fluid concentrations of vincristine after bolus intravenous dosing: a surrogate marker of brain penetration. Cancer 2002 Mar 15,:94(6):1815-20

61, van der Sanden et al: Primary central nervous system lymphomas: incidence and survival in the Southern and Eastern Netherlands. Cancer 2002 Mar, 1:94(5):1548-56

62, Reni M, Ferreri AJ: Therapeutic management of primary CNS lymphoma in immunocompetent patients. Expert Rev Anticancer Ther 2001 Oct 1(3):382-94

63, McAllister Primary central nervous system lymphoma: a review.
Curr Neurol Neurosci Rep 2002 May, 2(3):210-5

64, Basso U, Brandes AA: Diagnostic advances and new trends for the treatment of primary central nervous system lymphoma. Eur J Cancer 2002 Jul, 38(10):1298-312

65, Ferreri AJ et al: A multicenter study of treatment of primary CNS lymphoma.
Neurology 2002 May, 28:58(10):1513-20

66, Besssell EM et al: Importance of radiotherapy in the outcome of patients with primary CNS lymphoma: an analysis of the CHOD/BVAM regimen followed by two different radiotherapy treatments. J Clin Oncol, 2002 Jan 1:20(1):231-6

67, Korfel et al:5. Report on workshop : primary CNS lymphoma. Ann Hematol 2001:80 Suppl 3:B20-3

68, Plasswilm L et al: Primary central nervous system (CNS) lymphoma immunocompetent patients.
Ann Hematol 2002 Aug, 81(8):415-23

69, Hayabuchi N et al: Intraarterial corticosteroid infusion following radiotherapy for primary central nervous system lymphoma : feasibility and preliminary result. Kurume Med J 2001, 48(4):281-4

70, Herrlinger U et al: First -line therapy with temozolomide induces regression of primary CNS lymphoma. Neurology 2002 May, 28:58(10):1573-4

71, Siegal T, Zylber-Katz E: Strategies for increasing drug delivery to the brain: focus on brain lymphoma. Clin Pharmacokinet 2002.:41(3):171-86

 
RocketTheme Joomla Templates