|
A biológiai és molekuláris therápia lehetőségei a neuro-onkológiában
Bagó Attila
Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet
Új therápiás utak
Cytotoxikus therápia
- TMZ, CPT-11, topotecan, oxaliplatin
Nem-cytotoxikus / biológiai therápia
- (Hormon therápia)
- Immuntherápia
- Géntherápia
- Célzott molekuláris therápia
Immuntherápia
Általános onkológia
Passzív immuntherápia
- Aspecifikus immun therápia: IL-2, IFN, BCG
- Melanoma, vese cc, hólyag cc
- Specifikus immuntherápia
- mAB: Rituxan, Avastin, Herceptin
- Immuno-conjugate: Bexxar, Zevalin
- Aktiv immuntherápia
- Tumorvaccinák
CNS tumorok immunológiája
- régen: CNS immunológiailag "védett"
- BBB korlátozza az Ag prezentációt és lymphocyták belépését, antitest transzportot
- Kevés APC
ma: BBB breakdown - T lymphocyta invázió
- Gliomák lokális immunoszupressziót okoznak: Th2 Th3 class citokin termelés: TGF?-2
- GBM ha alacsony TGF?-2 - hosszabb túlélés
Therápiás lehetőségek
Passzív immunotherápia
- Citokinek - HD IL-2, IFN-? csak immunthra érzékeny met-ekben
- mAB th
- Anti tenascin mAB 131I th : HGG, GBM
- Phase I 34 pts > Gliadel (loc BCNU)
- Anti transferrin mAB Diphteria toxin: HGG, GBM
- Rituxan, Zevalin anti CD20 +/- 90Y: PCNSL
Therápiás lehetőségek
Aktív immunotherápia
Dendritic cell immunotherapy
- Perifériás vérből nyert monocyták sejtek
- GM-CSF + IL-4 mellett moDC
- Glioma sejt peptidek, sejtmaradványokkal indukálva
- Subcutan injectio
- Fázis I/II vizsgálatok
Géntherápia 1
Genetikailag módosítjuk a target sejtek genomját therápiás hatás elérése céljából.
- Molekuláris genetika fejlődése, vektorok
- Jó targeting: replikációra képtelen környezetben kell megcélozni osztodó tumorsejteket
- Lokalizált betegség, nincs távoli metastatizálás
Géntherápia 2
- Suicide gene therapy
- Gén termék - sejthalálhoz vezet
- HSV-TK/ganciclovir
- E coli cytosine deaminase / 5FC
- Modifying control genes
- Tumor supressor gene replacement therapy
- Antisense oligonucleotides
AdvHSV-Tk/GCV therápia 1
- Herpes simplex thymidin kinase gén
- Retrovirális vektor: replikáció gátolt adenovirus
- Tumorágyba injektálás - normál neuronok is transfektálódnak, TK-t termelnek
- Ganciclovir (guanin analóg) - TK hatására GCV- trifosztáttá alakul
- DNS replikációt megakasztja osztódó sejtben
AdvHSV-Tk/GCV therápia 2
Immonen et al, Molecular Therapy, 2004
- 36 beteg, kontrollált, randomizált study
- Operábilis primer/rec HGG/GBM
- Medián túlélés 62 vs 37 hónap
- 2006-ban multicenter study
- 3 magyar centrummal
Onkolitikus virotherápia
- Replikációra képes vírusokkal!
- Specificitás: replikáció csak tumorsejtekben
- Mutáns Adv/HSV
- Szaporodás csak olyan sejtekben, melyekben sejt kontroll gének károsodtak (pRB, p53)
- ONYX-015 Adv: p53 kötő E1B fehérje hiánya
Antisense oligonuklotidok
- Min 15 bázisból álló oligonucleotidok
- mRNS komplementeren kötdőve gátolják a transzkripciót
- Felezési idő 5 perc, foszfátokban oxigén-kén csere - fél órára nyújtható
- Számtalan intracelluláris target sejtciklus szabályozásában résztvevő fehérje mRNS-ek ellen
- Gliomákban TGF?-2 antisense therápia
Antisense oligonuklotidok 2
Gliomákban TGF?-2 antisense therápia
- Regensburg, Linz, Kiel
- ASCO 2004, 24 betegű
- Lokális injekció - convection 1?L/min
- Medián túlélés a recidiva utáni első kezeléstől számítva 97 (AA) 44 (GBM) > TMZ 42 (AA), 32 (GBM)
- Fázis II/III study standard chemoth kontrollal
Neural stem cell (NSC) therapy
- NSC - migráló sejtek
- Tumorokba migrálnak
- Alkalmasak therápiás faktarok eljuttatására
- Cytosine deaminase - 5FC > 5FU
- IL-2 gén termelés
- Preklinikai vizsgálatok
Molekuláris therápia 1
- Tirozin kináz inhibitorok
- EGFR-Tk: Iressa, Tarceva
primer GBM-EGFR overexpr,
tüdő adenocc agyi met EGFR overexpr
- PDGFR: Gleevec
Secunder GBM overexpr
- Single agent study-k csak szerény eredeményeket hoztak
Molekuláris therápia 2
- Angiogenezis gátlók
- VEGFR - tk gátlók,
TMZ/CCNU-val fázis I/II
- Thalidomide
- COX-2 gátlók
|
