Útkeresés-a biológiai és molekuláris therápia lehetőségei a neuroonkológiában PDF Nyomtatás E-mail
2009. július 04. szombat, 20:35

A biológiai és molekuláris therápia lehetőségei a neuro-onkológiában

Bagó Attila
Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet

 

Új therápiás utak

Cytotoxikus therápia

  • TMZ, CPT-11, topotecan, oxaliplatin

Nem-cytotoxikus / biológiai therápia

  • (Hormon therápia)
  • Immuntherápia
  • Géntherápia
  • Célzott molekuláris therápia

Immuntherápia

Általános onkológia
Passzív immuntherápia

  • Aspecifikus immun therápia: IL-2, IFN, BCG
    • Melanoma, vese cc, hólyag cc
  • Specifikus immuntherápia
    • mAB: Rituxan, Avastin, Herceptin
    • Immuno-conjugate: Bexxar, Zevalin
  • Aktiv immuntherápia
  • Tumorvaccinák

CNS tumorok immunológiája

  • régen: CNS immunológiailag "védett"
  • BBB korlátozza az Ag prezentációt és lymphocyták belépését, antitest transzportot
  • Kevés APC
    ma: BBB breakdown - T lymphocyta invázió
  • Gliomák lokális immunoszupressziót okoznak: Th2 Th3 class citokin termelés: TGF?-2
  • GBM ha alacsony TGF?-2 - hosszabb túlélés

Therápiás lehetőségek

Passzív immunotherápia

  • Citokinek - HD IL-2, IFN-? csak immunthra érzékeny met-ekben
  • mAB th
    • Anti tenascin mAB 131I th : HGG, GBM
      • Phase I 34 pts > Gliadel (loc BCNU)
    • Anti transferrin mAB Diphteria toxin: HGG, GBM
    • Rituxan, Zevalin anti CD20 +/- 90Y: PCNSL

Therápiás lehetőségek

Aktív immunotherápia
Dendritic cell immunotherapy

  • Perifériás vérből nyert monocyták sejtek
  • GM-CSF + IL-4 mellett moDC
  • Glioma sejt peptidek, sejtmaradványokkal indukálva
  • Subcutan injectio
  • Fázis I/II vizsgálatok

Géntherápia 1

Genetikailag módosítjuk a target sejtek genomját therápiás hatás elérése céljából.

  • Molekuláris genetika fejlődése, vektorok
  • Jó targeting: replikációra képtelen környezetben kell megcélozni osztodó tumorsejteket
  • Lokalizált betegség, nincs távoli metastatizálás

Géntherápia 2

  • Suicide gene therapy
    • Gén termék - sejthalálhoz vezet
    • HSV-TK/ganciclovir
    • E coli cytosine deaminase / 5FC
  • Modifying control genes
  • Tumor supressor gene replacement therapy
    • p53
  • Antisense oligonucleotides

AdvHSV-Tk/GCV therápia 1

  • Herpes simplex thymidin kinase gén
  • Retrovirális vektor: replikáció gátolt adenovirus
  • Tumorágyba injektálás - normál neuronok is transfektálódnak, TK-t termelnek
  • Ganciclovir (guanin analóg) - TK hatására GCV- trifosztáttá alakul
  • DNS replikációt megakasztja osztódó sejtben

AdvHSV-Tk/GCV therápia 2

Immonen et al, Molecular Therapy, 2004

  • 36 beteg, kontrollált, randomizált study
  • Operábilis primer/rec HGG/GBM
  • Medián túlélés 62 vs 37 hónap
  • 2006-ban multicenter study
  • 3 magyar centrummal

Onkolitikus virotherápia

  • Replikációra képes vírusokkal!
  • Specificitás: replikáció csak tumorsejtekben
  • Mutáns Adv/HSV
  • Szaporodás csak olyan sejtekben, melyekben sejt kontroll gének károsodtak (pRB, p53)
  • ONYX-015 Adv: p53 kötő E1B fehérje hiánya

Antisense oligonuklotidok

  • Min 15 bázisból álló oligonucleotidok
  • mRNS komplementeren kötdőve gátolják a transzkripciót
  • Felezési idő 5 perc, foszfátokban oxigén-kén csere - fél órára nyújtható
  • Számtalan intracelluláris target sejtciklus szabályozásában résztvevő fehérje mRNS-ek ellen
  • Gliomákban TGF?-2 antisense therápia

Antisense oligonuklotidok 2

Gliomákban TGF?-2 antisense therápia

  • Regensburg, Linz, Kiel
  • ASCO 2004, 24 betegű
  • Lokális injekció - convection 1?L/min
  • Medián túlélés a recidiva utáni első kezeléstől számítva 97 (AA) 44 (GBM) > TMZ 42 (AA), 32 (GBM)
  • Fázis II/III study standard chemoth kontrollal

Neural stem cell (NSC) therapy

  • NSC - migráló sejtek
  • Tumorokba migrálnak
  • Alkalmasak therápiás faktarok eljuttatására
  • Cytosine deaminase - 5FC > 5FU
  • IL-2 gén termelés
  • Preklinikai vizsgálatok

Molekuláris therápia 1

  • Tirozin kináz inhibitorok
    • EGFR-Tk: Iressa, Tarceva
      primer GBM-EGFR overexpr,
      tüdő adenocc agyi met EGFR overexpr
    • PDGFR: Gleevec
      Secunder GBM overexpr
  • Single agent study-k csak szerény eredeményeket hoztak

Molekuláris therápia 2

  • Angiogenezis gátlók
    • VEGFR - tk gátlók,
      TMZ/CCNU-val fázis I/II
  • Thalidomide
    • TMZ/BiCNU-val
  • COX-2 gátlók
    • kombinációk részeként

 

 
RocketTheme Joomla Templates